阿尔兹海默症“开山论文”造假,骗局为何长达16年?

阿尔兹海默症“开山论文”造假,骗局为何长达16年?

本文来自微信公众号:华尔街见闻 (ID:wallstreetcn),作者:赵颖,原文标题:《医学界地震!阿尔兹海默症“开山论文”造假被揭穿始末,骗局为何长达16年?》,头图来自:unsplash

重大的科学发现推动人类社会的进步,而刻意的学术造假却将无数研究、资本引入歧途。

7月21日,《Science》杂志发布了一篇题为《学术界污点》的深度调查报告,指出阿尔茨海默症领域16年前的一篇奠基性论文涉嫌造假,不止于此,该论文第一作者,美国明尼苏达大学神经学家Sylvain Lesné被指可能在20多篇论文中均存在学术不端行为。

消息一出,震动了整个阿尔茨海默症领域。

该报告之所以引起轩然大波,是因为这篇论文的研究发现对近二十年来的阿尔茨海默症领域的学术研究和药物开发产生了深远的影响。

谈到阿尔茨海默症(Alzheimer Disease,简称AD),大家应该都不陌生,AD是一种慢性神经退行性疾病,通常发病于老年人群体,主要表现为记忆力衰退,行为能力退化,最终可能完全丧失生活自理能力,也被称为“老年痴呆”或“大脑中的橡皮擦”。

目前尚没有特效药物能够治愈AD,全球批准上市的相关药物也屈指可数,而AD治疗领域未取得突破的重要原因是致病机制仍不清晰。Sylvain Lesné这篇论文研究结论为AD主流病因假说“β淀粉样蛋白假说”提供了强有力的支撑,其重要程度不言而喻。

自2006年该论文在《Nature》发表以来,无数研究、成千上万资金前仆后继涌入相关领域。

时至今日,该论文引用数已超过2300次,是本世纪被引用最多的AD研究之一;本财年,美国国立卫生研究院(NIH)在淀粉样蛋白的项目上投入约了16亿美元,占到了是AD研究总金额的一半;医药公司的AD药物研发管线也多是基于β淀粉样蛋白假说展开。

而现在,这些研究或驶入了错误的航道,就像摩天大楼盖到一半,却发现地基是泡沫塑料……研究者的资金、精力、时间可能都打了水漂。

最悲催的是“被困在时间里”的阿症患者,可能会失去治愈的希望,难以寻回遗失的记忆。

需要注意的是,本次打假的只涉及到Aβ56这一种寡聚物结构,还没有颠覆整个Aβ假说的程度,但将在一定程度上削弱公众对Aβ假说的信心。

话说回来,发表在如此权威期刊上的论文是如何造假的,长达16年的骗局又是如何被揭开的?

一、β淀粉样蛋白假说的由来和发展

首先来了解这个假说的由来和发展。

1906年,德国病理学家艾洛斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)在解剖了一名具有痴呆症状的患者大脑时,观察到了脑中的斑块与蛋白沉积,自此揭开了AD分子研究的序幕。

1984年,美国加州大学圣地亚哥分校的病理学家George Glenner分离出了这些斑块,并将其命名为β淀粉样蛋白(Aβ)

1991年,研究人员找到了家族性阿尔茨海默病患者中的前体蛋白基因(APP)突变,发现正是APP经蛋白酶裂解后产生了这种具有毒性的Aβ。

这些研究发现表明Aβ和AD患者大脑内的斑块有着密切的联系,AD的致病机制—β淀粉样蛋白假说由此萌芽,而清除脑内Aβ也就成了防治AD的合理治疗策略。

从此,β淀粉样蛋白假说开始流行起来,医学领域开始专注于Aβ的研究,医药公司和研究机构也围绕Aβ开展药物研发。

然而,这条研发之路充满坎坷,不管是致力于清除Aβ的免疫疗法,还是各种降低Aβ产生和聚集的疗法都相继坠入天坑,也有越来越多的声音开始质疑β淀粉样蛋白假说

直到2006年,Aβ假说的发展迎来转机,一篇论文横空出世,几乎坐实了Aβ就是导致AD的致命元凶。

当时还是明尼苏达大学研究生的Sylvain Lesné在《Nature》发布了一篇名为《大脑中特定的β淀粉样蛋白会损害记忆力》的文章,指出Aβ蛋白的一种寡聚物Aβ56能够引起记忆障碍

论文的核心内容是,研究人员将Aβ56提纯出来,并注射到了幼鼠体内,发现幼鼠的记忆能力出现了严重缺陷,这就相当于直接说明Aβ是AD的致病原因。目前《Nature》已经标注了小心使用研究结果的警告。

《Nature》曾在一篇评论文章中称Aβ56是AD的“头号嫌疑人”,该论文自此成了AD领域的重要奠基性研究,消除了人们对Aβ假说的质疑。

更不用说,靶向Aβ寡聚物自此成了AD研究领域最热门的方向。

而该论文的第一作者Sylvain Lesné和其论文的通讯作者、明尼苏达大学神经学教授Karen Ashe(Lesné的导师)也是“名利双收”。

因为这项研究,Karen Ashe获得了AD领域的“诺贝尔奖”—波坦金奖、大都会人寿基金会阿尔兹海默症领域研究奖等奖项。

Sylvain Lesné则成为了“AD领域的新星”,加入了NIH资助的实验室。2020年,他升职为明尼苏达大学神经科学研究生项目负责人,还在2021年5月获得了NIH长达5年的R01资助。

但当Lesné因Aβ56的研究名声大噪时,也为一场长达16年的骗局埋下了种子。

二、一场做空揭露奠基性论文造假,撼动AD研究根基

骗局被揭开的始末还要从做空木薯科学(Cassava Sciences)说起。

名不见经传、成立20多年还没有任何产品上市的美国小型生物制药公司Cassava可谓去年最引人注目的Meme“散户网红股”之一。

这家只有25名员工、总部位于美国得州奥斯汀市的公司堪称2021年涨势最猛生物科技股,去年7月所创52周新高146.16美元较2020年底的6.82美元暴涨20倍。

Cassava声称,其治疗AD的主要候选药物simufilam可以通过修复一种蛋白质改善患者的认知能力,这种蛋白质可以阻止Aβ沉积。

去年8月,两位神经学家(制药巨头强生和礼来的前神经科学研究主管,以及康奈尔大学心脏病专家兼教授)注意到了simufilam,认为Cassava夸大了药物疗效,质疑其研究数据造假,随即展开了一场执着的做空。

8月下旬,两位神经学家找到一位前SEC律师,代表其向美国食品药品监管局(FDA)提交请愿书,要求暂停simufilam的两项III期临床试验。但在今年2月,这项请愿书因干预程序不正确为由被FDA驳回。

波折不断,去年11月,美国证券交易委员会SEC开始调查有关Cassava操纵simufilam研究结果的指控,Cassava股价大跌26%。

另一边,该律师找到了范德堡大学神经学助理教授Matthew Schrag,开出了1.8万美元酬金让他调查,于是Schrag走上了一条坎坷的学术打假之路。

为什么会找到Schrag呢?是因为Schrag此前公开批评过FDA批准的Aβ药物Aducanumab/Aduhelm,Schrag认为AD的研究存在高度的不确定性,很多研究结果的重复度并不佳。

机缘巧合之下,为了证明Cassava的研究造假,Schrag登上了一家学术打假网站PubPeer。

在PubPeer搜索“阿尔茨海默氏症”时,关于《The Journal of Neuroscience》上几篇论文的帖子引起了Schrag的注意。

帖子对区分小鼠脑组织中Aβ和类似蛋白质的印迹的真实性提出质疑,贴子下面的评论称其中一些蛋白条带似乎是复制过的。

后来他发现在同一篇文章中其他的蛋白质印迹也存在类似的问题。

其中,有3篇论文的第一作者是Lesné。Schrag很快发现,Lesné的另一篇论文也受到了PubPeer的审查。

于是,他将搜索范围扩大到Lesné的其他论文。

最终,Schrag偶然发现Lesné那篇奠基性的论文也包含多个篡改的图像。Schrag通过一种叫Western Blot的技术对图像进行反复加工处理,发现涉及Aβ56图像的特定蛋白条带被进行了切割处理和复制粘贴等操作,从而捏造实验结果。

图片来源:Science

当月,Schrag向NIH提交了与Cassava有关的34篇论文的报告造假,并表示对学术不端行为的严重担忧。

顶级学术期刊《Science》也注意到了,邀请了图像分析专家和多名顶级阿尔茨海默病研究人员对此展开了长达6个月的调查,调查发现一些图像无法用简单的失真来解释,看起来像是“令人震惊的公然”图像篡改的例子。研究人员对数百张图像提出质疑,其中包括Lesné论文中的70多张。

如果Schrag的质疑被Nature认定成立,无疑将撼动AD研究的根基,而Lesné的学术不端行为,将可能是美国有史以来影响最恶劣的学术造假事件。

Schrag对此表示:

你可以通过欺骗来发表论文,你也可以通过欺骗来获得学位,但你总不能通过欺骗来治愈一种疾病,生物学不关心。

三、骗局为何长达16年?Aβ假说被彻底颠覆?

看到这里,有人不禁产生疑问,这场骗局为何维持了长达16年之久?其实一切早有预兆,骗局被揭露前曾引发重重质疑。

首先需要明确的是,Aβ寡聚物结构极具不稳定性,同时提纯出来又相当复杂,所以很少有实验可以重复Aβ56的纯化结果和神经毒性。

事实上,一些科学家都曾试图提纯Aβ56,但都没有成功,这就说明了要不是Aβ56很难找到,就是Aβ56根本不存在。

长期以来对此持质疑态度的美国肯塔基大学AD专家Donna Wilcock表示:

众所周知,这种寡聚物非常不稳定,会自发转化成其他类型寡聚物,提纯的样本很可能是混合物,因此很难说认知障碍是由Aβ56单独造成的。

“β淀粉样蛋白假说”的主要倡导者、哈佛大学的Dennis Selkoe至少引用了这篇Nature论文13次。但在2008年的两篇论文中,他提到自己也没有在人类体液或组织中找到Aβ56。

其次,Aβ研究的主流寡聚体是Aβ42/Aβ40等形式,Aβ56的研究相对较少。

最后,正如《Science》指出的,期刊通常对负面结果不感兴趣,研究人员可能也不愿意反驳著名的研究者。

本来就很少人去研究,而研究发现的人又碍于权威不发声,这场骗局才维持了16年之久,并将后续的研究引入歧途。

那么,Aβ假说会就此被彻底颠覆吗?

其实并没有,前面提到被证伪的只是Aβ56这一种寡聚物结构,而Aβ56并非是该领域研究最丰富的寡聚物形式,所以造假还没有颠覆Aβ假说的程度。

Ashe在事后发表评论称,其仍然对Aβ56有信心,对这项研究工作感到兴奋,尽管最近针对淀粉样斑块的实验失败了,但Aβ疗法可能仍然有效。

总的来看,虽然不足以彻底颠覆“β淀粉样蛋白假说”,但将给该假说和相关研究、药物研发带来巨大的冲击。

诺贝尔奖得主、斯坦福大学神经学家Thomas Südhof表示:

最直接、最明显的影响就是浪费了NIH的投入资金,误导了后续研究者的思考,他们都以这个结果作为自己实验起点。

四、制药巨头纷纷折戟,千亿市场难迎破局

学术造假背后往往是利益的驱使。

AD患者数量不断增长,有着巨大的市场需求,根据《世界阿尔茨海默病报告》显示,随着人类预期寿命的增加,全球每3秒就约有一人患阿尔茨海默症,预计到2050年,AD患者人数将增加至1.52亿。

巨大的市场空间和刚性需求之下,医药巨头们前仆后继,涌入AD领域的药物研发。但至今为止,尚没有特效药物能够治愈AD,过去的20年里,百余款新药均研发失败,临床失败率高达97.3%,堪称业内“天坑”。罗氏、辉瑞、礼来等制药巨头曾纷纷在此折戟。

去年被FDA批准上市的、全球首个能减缓AD病情发展的药物Aduhelm也引发了不少争议,专家认为临床数据未能证明Aduhelm有效性。在去年6月Aduhelm获得FDA批准后,有多位FDA咨询委员会专家接连辞职,以示抗议。

同时有多位美国医生公开表示不推荐使用Aduhelm。

商业化道路也一直受阻,今年二季度,Aduhelm仅产生了10万美元的销售额,业绩相当惨淡。

值得一提的是,全球各大药企近年来的研发管线多是围绕“β淀粉样蛋白假说”开发,但由于失败次数太多,医药产业早开始了自我调整,靶向炎症和tau蛋白的药物研发逐渐增多。

此外,罗氏、渤健、礼来三大巨头在本周纷纷调低研发成功的期望。罗氏首席执行官Severin Schwan表示,虽然没有信息暗示即将到来的研究读数失败,但他将保持谨慎和现实。

AD研发进入了大航海时代,但残酷前景似乎依旧。

参考资料:

https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease

https://mp.weixin.qq.com/s/bXMnoXuXL-t8IjPwjPN1zA

https://www.dailykos.com/stories/2022/7/22/2111914/-Two-decades-of-Alzheimer-s-research-may-be-based-on-deliberate-fraud-that-has-cost-millions-of-lives

https://www.nature.com/articles/nature04533

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英雄所见略同

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