神药亮相,“老年痴呆症”这次有救了吗?

神药亮相,“老年痴呆症”这次有救了吗?

出品|虎嗅医疗组

作者|陈广晶

题图|视觉中国

阿尔兹海默病(简称“AD”,也称老年痴呆)又现神药。

就在几天前,渤健官网公布了其与卫材联合研发的Lecanemab(仑卡奈单抗)全球三期临床试验达到了主要终点,显著改善患者的认知能力,并达到了所有关键性次要终点。此外,还证实患者大脑中确实存在淀粉样蛋白病理。

该试验代号“Clarity AD”,主要针对轻度阿尔茨海默病和阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍(MCI)患者展开。基于该试验结果,这款基于“β淀粉样蛋白酶假说”(简称:Aβ假说)开发的新药,很可能成为两年内FDA批准上市的第二个阿尔茨海默病用药。

阿尔茨海默病属于神经退行性疾病,给患者及其家人带来的打击几乎是毁灭性的。FDA官方数据显示,该疾病确诊后,患者平均寿命是4到8年。患者会逐渐失去记忆和认知能力,晚期患者无法交谈或对周围做出反应。

这种疾病带来了巨大的经济和社会负担。

首都医科大学宣武医院神经内科教授贾建平在近期撰文中指出,全球患者总数约有5000万人,到2050年这个数字将达到1.52亿人。在其背后,仅中国每年就要消耗近1700亿美元,在二三十年内就会增至万亿美元以上。

目前该病的发病原因还不明确,也没有特效药。在研药物到很多,主要基于几个主要的假说。其中,已问世25年的“Aβ假说”是主流,也是药物研发集中的领域。同时,这一假说和相关药品,也恰是引发争议最多的“话题王”。

去年获批的渤健的Aduhelm (aducanumab,阿杜那单抗) ,因为各方争执不休一直拖到最后期限才给出结论;获批后,来自医学界、保险界的强烈抵制之声也没有平息,即便是FDA内部意见也存在很大分歧,上市不到一年就只能淡出市场。

尽管如此,Aβ假说还是被认为是最有可能突破的领域,除了本次公布三期结果的Lecanemab,还有礼来等企业的相关产品也在突围中。

巨头们执着于此,究竟是对研发思路的信心,还是对失败的不甘心?这次他们会成功吗?阿尔茨海默病真的有救了吗?

砸下千亿美元终现曙光

这一次的试验结果是令人振奋的。

根据渤健官网信息,三期临床试验Clarity AD,纳入了来自全球的1795名早期阿尔茨海默病患者。

结果显示,Lecanemab治疗满足了主要终点,经过18个月治疗,受试者的CDR-SB(评估认知和功能能力的量表)结果显示,相比安慰剂,该药使患者临床衰退幅度减缓了27%。

此外,关键次要终点,包括通过PET扫描,以及相关量表测量大脑淀粉样蛋白水平变化,也得到了具有显著统计学意义的结果。接受18个月治疗时,早期阿尔茨海默病受试者的大脑中Aβ积累减少,疾病进展减慢。

即便最苛刻的人,也不得不承认这是一个积极的结果。

根据企业公开消息,卫材将在11月29日的阿尔茨海默临床试验大会上展示具体数据,研究结果也将在期刊上公开发表。在2023年3月31日财年结束前,该公司将向美国申请常规批准,并在日本、欧洲提交上市许可申请。

按照美国阿尔茨海默症协会估算,如果一款药可以将阿尔茨海默病发生推迟5年,至少可以省下3000多亿美元的费用。从这个意义上讲,如果这款药确实有效并可以及时获批,不止对药企,对全社会都是一个重要的贡献。

这一点曙光背后,企业和政府也付出了很多。美国药物生产与研发协会的统计数据显示,仅2000年至2017年,药企用于阿尔茨海默病研究的费用就超过了6000亿美元。NIH(美国国立卫生研究院)每年投入也超10亿美元。

礼来、罗氏等跨国巨头都曾砸下数十亿美元而以失败告终的案例。就在前不久,早在2018年就已离场的默沙东,重回阿尔茨海默病用药研发领域,投入约11亿美元以期用Cerevance公司的新技术平台,发现阿尔茨海默病的新靶点。

目前全球在研的阿尔茨海默病相关项目有2974项,进入临床试验阶段的就有907项。

按照以往的数据,这一领域研究的失败率高达99.8%,连研究者都认为失败是理所当然的了。这也给Aduhelm的命运埋下了伏笔。

从数据上看,渤健和卫材第一个Aβ抗体药Aduhelm两次三期试验中,成功的那一次也拿到了“CDR-SB降低22%”的成绩。

但是因为做了两次临床三期试验,其中一个成功、一个失败,统计上也有难以令人信服之处,受到了FDA专家咨询委员会专家、临床医生和医保支付等多方的抵制。

Aduhelm 获批当天,就有咨询委员会成员愤然辞职,直指“加速审批”的行政权力凌驾到了科学之上。有临床医生公开表示,不会开具该药处方。

最致命的是,美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)也拒绝为其“买单”。而渤健给Aduhelm定价是5.6万美元/年,普通患者根本无力支付。这直接导致商业化陷入困境。

因为Aduhelm是加速审批上市的,按照规则还需要进一步的研究来证明疗效,需要更多资金的支撑,商业化的失败等于是判了这个药“死刑”。

最终结果却是,虽然FDA顶住压力批准了这个产品,但是渤健不得不削减商业投入,连主推该药的CEO也被迫提前退休了。

相比Aduhelm,Lecanemab似乎也确实带来了转机。

Lecanemab在三期临床试验中的表现,已经赢得了投资人的认可,渤健股价当天就大涨了40%。

只是这一次,他们真的能走出失败阴影吗?

阿尔茨海默病有救了吗?

因为批准Aduhelm上市,FDA受到了很多指责,包括被患者裹挟,甚至有存在“黑幕”的揣测。

而从FDA的官方说法看,他们确信已从这些有争议的数据中,发现了阿尔茨海默病用药研发成功的可能性。

实际上,与第一代基于“Aβ假说”研发的药物不同,Aduhelm和Lecanemab是针对Aβ靶点起效的抗体药物,是Aβ抗体。

临床试验数据已经显示出更强的清除Aβ的实力。

“专家们的认知里有一个严重的错误,他们没有把定量和定性分开。”

美国FDA药品审评研究中心临床药理审评部定量药理学审评室前主任、朗来科技CEO王亚宁博士曾在同写意的一次直播中曾指出,以往失败的药物确实降低了Aβ,但是降低的量太少了,不足以引起质变。这才是失败的主要原因。

王亚宁表示,Aduhelm入组患者中80%左右是轻度认知损害,用药78周Aβ从40%降到了10%。这就几乎是将所有的Aβ都清除了,与以往药品有非常大的不同。剂量足够高的情况下,甚至有机会逆转病情。

而目前在研的项目中,越来越多企业认识到这一点,并且在“量”上下起了功夫。目前不止Aduhelm和Lecanemab,礼来的Donanemab也有较好的表现。

而在结果还没有如此清晰的情况下,因为太渴望一款有效的阿尔茨海默病用药了,相比疑点,更看重新一代抗体药潜在威力,不愿意扼杀任何可能性,FDA高层罕见地力排众议,做出了批准这款药上市的决定。

就这次有争议的获批,FDA药物评估和研究中心主任Patrizia Cavazzoni博士,专门以公开信的形式给出了官方的解释。

根据Patrizia Cavazzoni博士在信中所说,阿尔茨海默病是严重的、危机生命的疾病,且这种疾病的治疗方法还悬而未决。而渤健提交的数据非常复杂,在临床获益方面仍然存在“不确定性”,这既是产生争议的原因,也蕴含着某种可能性。

FDA做出批准上市的决定,也是基于仔细检查临床试验结果、征求相关专家意见,以及听取患者群体观点等的基础上,监管者认为Aduhelm对阿尔茨海默病患者来说,益处超过了风险。

Patrizia Cavazzoni博士指出,尽管Aduhelm两次三期试验结果不同,但是确实“持续且非常令人信服地降低了大脑中淀粉样斑块的水平”。他认为,斑块的减少预计也将减少临床衰退。

从这个角度说,Lecanemab漂亮的三期试验数据也给FDA和企业正名了。

实际上,这场误解本来是不应该出现的。

问题的关键,就是阿尔茨海默病药物研发中失败的情况太多了,2019年渤健内部专家评估时也根据惯性做出了错误的判断,就提前终止了两项关键三期临床试验。后续分析中,研究者才意识到,这是一次错杀。

后来虽然经过与FDA讨论,得到了“复活”的机会,但是打破了信任基础。加之三期试验又出现一项成功、一项失败的情况,就让事情复杂,难以说服专家——11个专家中,10个投了反对票,1个弃权。

需要注意的是,在各方欢庆的背后,此类药物研发背后的理论依据——“Aβ假说”本身就面临着巨大挑战。

今年权威期刊Science又发文“打假”Aβ一个关键研究涉嫌数据造假。同时一些新的理论也在质疑Aβ究竟是造成阿尔茨海默病的原因,还是发病后的现象。

相比“Aβ假说”,病毒学专家常荣山认为另一个发病机理研究更加可信。一份今年早些时候发表的关于发病机理的研究论文指出,脑内溶酶体损伤才是导致生病的根源,而β淀粉样蛋白增加只是外在表现。“新药研发关注修复溶酶体损伤,可能比现关注去除β淀粉样蛋白更有效。”

2021年愤然离职的咨询委员会成员质疑Aduhelm的点,很重要的一条就是“大脑淀粉样斑块减少”是不是能够替代治疗阿尔茨海默病的临床终点。

Patrizia Cavazzoni博士也曾表示,加速获批上市之后,制药公司还必须进行上市后研究,以验证预期的临床效益。如果没有达到预期临床效益,该退市还是要退市的。

也就是说,Lecanemab在治疗阿尔茨海默病方面,到底“是骡子是马”还得遛着看。

从这个意义上讲,以Aβ为靶点的阿尔茨海默病用药,要想赢得最终的认可,还要经受住临床广泛应用的考验。这也是最关键、最艰难、最具有不确定性的一战。

同时,需要面对的现实是,阿尔茨海默病患者如果病情发展到了严重的阶段,就不可逆了,这也意味着,这款药对严重阿尔茨海默病患者无能为力,而对于新发病例,要想充分发挥作用,临床也要做到“早发现、早诊断、早治疗”。

在此之前,如何让临床医生、医保支付方等打破Aduhelm造成的偏见接受这款药,也是渤健和卫材需要面对的挑战。

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英雄所见略同

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