一场关于老年痴呆的人祸

一场关于老年痴呆的人祸

本文来自微信公众号:半佛仙人 (ID:banfoSB),作者:小灵、半佛,题图来自:视觉中国

2021年8月,平日说话轻声细语的神经学教授马修·施拉格正在自己范德堡大学简陋办公室里面怀疑人生。

他一直想给自己的办公室换个冰箱,这冰箱电机老化了,嗡嗡嗡的吵个不停。但是施拉格每次提交的报告,都被行政部门无情的拒绝。拒绝的理由千奇百怪,但核心就一个意思:您配吗?

就在施拉格陷入极度精神内耗的时候,忽然接到了一通电话。电话那头的人说话很直接:我掏钱,你办事,可好?

施拉格(Matthew Schrag)提出了很具星期四特色的疑问:V我多少?对方说:1.8万美元。

这钱不多,也就是施拉格一个月的工资;这钱也不少,施拉格可以完成自己心心念念的夏季旅行,顺便自费换一个冰箱。所以他接单了。

当时没人能预见到,一次波澜不惊的赚外快行为,让整个医药圈炸了。1.8万美元揭发的,是造假成瘾的学阀生态圈,是各大药厂投入的6千亿美元研发经费吹起的资本泡泡。

以及,全球5500万阿尔兹海默(也就是老年痴呆症)患者翘首期盼却被耽误的16年。

严格来说,施拉格教授不是随便的人,不是什么单子都接的。但是那通电话的另外一头,是他非常尊重的两位神经学家。一位是制药企业强生的前神经科学研究主管,一位是康奈尔大学教授,都是圈内人,资历远远比施拉格深。

资深教授没有以资历压人,上来就直白地谈钱。因为他们已经熟悉了学术圈之外的另一种玩法,资本的玩法。他们另一个身份,是做空大佬。

放在台面上的说法,用资本规则来戳破医疗届的大泡泡,整顿市场;放在台面下的说法,是过程中让自己也赚大钱,财务自由。

他们盯上了一家小小的医药公司。

这家医药公司的研发方向是顺着学术公认的科研成果来的,于是,做空方邀请施拉格教授来做做尽调,查查数据,看有没有做空股价的机会。

这两位圈内大佬也不是随便的人,他们自己有知识有技术,但是花钱找外援,是深谙一个社会法则:专业的事情,交给专业的人来做。

37岁的施拉格教授,在学术打假领域就小有名气。

就在那通改变世界的电话的前两个月,施拉格连续发文批评美国食品药品监督管理局(FDA)批准了治疗阿尔茨海默病新药阿杜海姆(Aduhelm)

这次批准,是FDA从2003年之后针对阿尔茨海默病批准的第一个新药,石破天惊;这次批准,是加快审批的,有点问题;这次批准,是FDA的独立咨询委员会坚决抵制的,非常诡异。

但是在不知名力量的推动下,药物还是过审上市了。要说里面没有PY交易,那准是PY长在了脑子里。

施拉格有点锐气,没有考虑一下为什么槽点这么多的审批能通过,反而是头铁的冲塔,在冰箱嗡嗡嗡声里是不断的喷喷喷。

这款新药,最后是不负众望的,拉胯了。患者一年至少要花费5万美元用药,但是效果嘛,基本没有。

让患者花钱去买安慰剂用,这事儿不地道,后果很严重。渤健(Biogen)和卫材(Eisai)两家公司共同推出的这款药,没治好阿尔兹海默,反而把渤健的CEO给治辞职了。

这时候大家想起了施拉格教授之前公开批评,让他一战成名,成了阿尔兹海默领域打假先锋。

这样的人设,刚好是做空方的最爱。谁说喷子就不能有贡献?这不,给世界整了一个大活。谁说做空机构全员带恶人?这不,空方开始整顿学术圈。

一场围绕阿尔茨海默背后每年万亿美元级别市场的魔幻商战,由施拉格吹响了战斗的号角。

1.8万美元能买来什么样的服务呢?施拉格教授做的其实非常简单,他没办法拿到什么内部信息,就是趴在办公桌上上网。看了看目标公司官网上公布的公开信息,过程中顺手看了看背后的科学依据。

这一顺手,瞅出毛病了。

目标公司的研发理论是根据一片在2006发表在《自然》杂志上的奠基性论文,结果施拉格发现这论文中对结论具有验证作用的照片至少有8个地方有可能是P过的。而这篇文章已经被引用了超过2000次,并且极大程度的影响了整个阿尔兹海默症研究的路线。

1.8万美元买来的,是告诉全世界,学术界和药厂走了16年的路,最开始的方向就错了。

什么叫选择大于努力?这就叫。方向错了,徒增功耗。

要知道这篇论文造假意味着什么,就要聊聊阿尔兹海默症到底是怎么回事儿。阿尔兹海默症是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的神经退化性疾病,在咱们国家俗称老年痴呆。

其实老年痴呆只是一种症状描述,细分之后还有路易体痴呆症、额颞叶痴呆症、血管性痴呆症、帕金森氏病痴呆症等等。阿尔兹海默症是其中占比最高,也是最广为人知的一种。

根据《2022年中国阿尔茨海默病情况报告》提供的数据,

咱们国家60岁以上老人里有983万患有阿尔茨海默症,发病率为3.9%。

失语、失认、记忆障碍等等仅仅是表象,在确诊之后,预期寿命只有4到8年。

发病率这么高、覆盖率这么广、预期寿命这么短,而且给病人和家庭都带来很大精神和经济负担的疾病,我们却不知道这病的成因到底是怎么回事。

科学界的探索一直没有停。

1906年,德国德国病理学家艾洛斯阿茨海默解剖了痴呆症患者的大脑,发现里面存在斑块与其他蛋白沉积,阿尔茨海默症因此得名。

关键词,蛋白沉积。

1984年,美国加州大学圣地亚哥分校的病理学家成功地分离出了斑块,发现板块上是一种特殊蛋白质,取名叫做Aβ淀粉样蛋白。

关键词,Aβ淀粉样蛋白。

1991年,科学家对家族性阿尔茨海默症患者的基因进行了研究,发现了前体蛋白基因变异,而且发现Aβ淀粉样蛋白就是由前体蛋白基因经蛋白酶裂解后产生的。

关键词,Aβ淀粉样蛋白的前体。

这些研究凑在一起,就给学界和医药界指出了一个方向:

Aβ淀粉样蛋白的沉积可能引发了阿尔茨海默病,而只要我们能控制Aβ淀粉样蛋白的沉积,就能治根。

看起来非常正确对吧?问题在于,关联不等于因果。不清楚因果很容易闹笑话。

最经典的例子就是海盗数量和温室气体浓度成反比,得出结论是保护海盗就是保护环境;太阳出来了鸡叫,那只要杀了鸡,太阳就不会升起。

Aβ淀粉样蛋白可能是诱因,但是也可能是有了阿尔兹海默才导致了β淀粉样蛋白沉积。到底是谁导致了谁,或者两者都是隐藏的真正病因引发的结果,学界还在深入研究。

所以淀粉样蛋白是阿尔兹海默症的发病机理,仅仅是作为一种假说存在。

在2006年之前,阿尔兹海默症的研究方向有很多,比如还有免疫失调假说和神经炎症假说,但是随着2006年那篇论文的横空出世,局势变了。大量的资源开始倾斜向淀粉样蛋白假说,上百个靶向β淀粉样蛋白的临床试验开始启动,无数的药企看到了治疗阿尔兹海默的曙光,开始死命地砸钱。

那这篇文章到底说了什么呢?简单说,通过祸祸小白鼠,确定了因果规律。

医药界有医药界的玩法,学界也有学界的骚活,唯一不变的,就是背后涌动资金带来的无限诱惑。

这篇奠基性的论文来自知名神经学家Karen Ashe教授的课题组。

Karen Ashe教授是个华裔卷王。老爹是在明尼苏达大学教授航空航天工程,老妈是生物化学家,她自己17岁直接跳过大一从大二开始读,而且是在哈佛大学读化学和物理修双学位。

读书这么猛,带路人也不一般。

她的老师是1997年诺贝尔医学奖得主史坦利·布鲁希纳,这老哥发现了引起人类脑神经退化而成痴呆的古兹菲德·雅各氏病的病原体,并且围绕致病机理做了很大的贡献。

老师专攻痴呆,Karen Ashe也就专门研究痴呆,她构建了一个能生产人类β淀粉样蛋白的小白鼠模型,批量制造小白鼠给全球的研究者提供素材。

可以说,在这个细分领域她是基建提供者。

凭着这份贡献,Karen Ashe在业内获奖无数,并且成为了美国国家医学院院士。钱自然也是来海了,到2022年为止,她已经从美国国立卫生研究院(NIH)获得超过2800万美元的经费拨款。

有经费了,团队自然就跟上了,有名望了,圈子自然也是有的。于是在2006年,Karen Ashe作为通讯作者,她带的一个叫Sylvain Lesné的法国研究者作为第一作者,在《自然》杂志上发布了论文。

这篇论文说的是Aβ蛋白中的一种寡聚物Aβ56能引起记忆障碍。Sylvain Lesné把Aβ56提纯出来注射到了小白鼠体内,发现小白鼠的记忆能力出现了严重缺陷。这就是控制变量下来确定因果,注射了,记忆力就缺陷了,谁前谁后就很明显。

Sylvain Lesné靠这篇论文,豪横了,名利双收。他被邀请加入了美国国立卫生研究院资助的实验室,成为了明尼苏达大学神经科学研究生项目负责人。

更爽的是,去年获得了美国国立卫生研究院长达5年的R01资助。这个资助体量大概是5年100万到150万美元,而且拿到以后基本就有了大学的终身教席。换句话说,有编制了、铁饭碗了。

Karen Ashe也是百尺竿头更进一步,在论文发表之后的第二周,就获得了号称阿尔茨海默症研究领域的诺贝尔奖,波坦金奖(Potamkin)

和两个科学家获得的收获相比,Aβ56更加爽,瞬间成了最靓的仔。无数的科学家都放下手里的活盯上了它,之后的16年里面超过16亿美元的研发经费也投向了它。

可惜,Aβ56性格是挺害羞的,犹抱琵琶半遮面。很多团队都尝试提取Aβ56,但是Aβ56的合成条件非常的苛刻,苛刻到只有Karen Ashe和Sylvain Lesné能搞出来。

尽管不断有科学家表示质疑,但是考虑到Karen Ashe和Sylvain Lesné在圈内的牌面,没有形成统一的合力。西方学界自豪的同行评审制度,选择性的被遗忘了。

由于Aβ寡聚物的结构非常不稳定,很多小声发出的质疑变成了,你自己能力不够合成不出来,要多反思。反思怪,真的是无处不在。

直到,认死理想捞钱的做空佬的出现。施拉格教授拿钱办事,没有在实验室复刻实验,而直接对支撑论文观点的实验结果图片进行研究,发现有剪切和粘贴的痕迹。

震撼的造假发现,在平静的水面砸出了巨大的涟漪,第一个被冲击的,是科学期刊们。卷啊,真是无处不在。

《科学》杂志一看,《自然》杂志上的重大论文出了问题,本着有事没事都给友商添添堵的习惯,立马邀请了两位独立图像分析师和一些圈内科学家进行审查。审查结论是,施拉格教授说的没错,P图了,通过拼凑来自不同实验的部分照片来组成事先预设的结果。

《科学》杂志顺水推舟,对Sylvain Lesné之后发布的20多篇论文进行调查,还发现了70多处可能的图像篡改实例。

有了证据,阴阳怪气时间到了。《科学》杂志专门发了一篇评论说:

16年的歧途,期间不断有科学家提出疑问但是没有得到重视,是因为有些期刊对负面结果不感兴趣。

我不点名,但我在骂谁,大家都清楚,有些杂志啊,脸都不要了。

压力来到了《自然》这边,《自然》很不自然,和Aβ56一样,扭扭捏捏地不说话。在舆论声浪越来越大之后,《自然》杂志终于7月14日发布了声明,不说2006年的论文到底有没有问题,只说开始进行全面的调查。

《自然》杂志当年在论文发布后评论Aβ56是阿尔茨海默症的明星嫌疑人,现在嫌疑犯变成了这篇论文,自己当了帮凶,打脸了。

但是最脸疼的,还是药厂们,不光脸疼,钱包更疼。

错了就要认,挨打要立正,这朴素的逻辑也许在学术圈还有生存空间,在商业世界完全就是笑话。药厂背后的资本和股东,不允许他们犯错,更不允许他们道歉。很快,反击就开始了。

各大制药公司针对Aβ56的研究路线到底投入了多少,江湖上说法不一。有说十亿美元的,有说三十亿美元的。

砸钱越多的,反抗越激烈,咱们可以从最小的例子开始。

做空机构盯上并且邀请施拉格教授进行扒皮的,就是一家小公司,名字叫做Cassava Sciences,直译是木薯科学。公司小到什么程度?只有24名员工。不过借着在阿尔兹海默症上的研究,在圈内圈外都非常的有名。

圈内的名气,在于木薯科学宣布研发了一种新药simufilam,要用“全新且创新的方法”颠覆医学界,通过修复一种蛋白质来阻止Aβ56的沉积,从致病原理上改善阿尔兹海默症患者的认知能力。

而在圈外的名气,在于宣布要上这款新药以后,木薯科学的股价从2021年1月的7美元左右飙升到至2021年7月的135美元以上,市值突破50亿美元,号称美国医药版茅台,拿下了年度个股最优表现第六名的称号。

冲在前面的施拉格教授把造假发现交给了学术界,背后的做空方是把结论直接发给了FDA。只要拦住FDA不让这款新药上市,那公司的股票就是废纸。消息一出来,木薯科学的股价急速下跌到20美元。

面对釜底抽薪,木薯科学开始了反击,招式五花八门。

首先是木薯科学的代表律师提出,有重大利益冲突的人说的话不能轻信,做空方说论文实验图片造假,那我说你是为了打压我们股票套现而贼喊捉贼。

做空方,也就是那两位神经学家,立马向《 New Yorker》杂志表示,我们已经不再持有木薯科学的空头头寸了,我们就是替天行道,就是业界良心。

木薯科学立马说,我们股价被你们搞下跌了,你们都已经套现了,当然手里没有头寸了。第一波过招,不分胜负。

接着,在一股不知名的力量影响下,FDA拒绝了空方提出的申请,让木薯科学继续试验。给出来的理由,是请愿书没有做到程序正确。

因为两位神经学家是以公民请愿的形式申请停止新药simufilam的临床试验。申请的理由是,理论基础都错了,临床试验就是拿病人当无效的小白鼠消耗。

而FDA说,公民请愿不能要求FDA启动执法行动和相关监管活动。言下之意,FDA的门往哪边开你们都没弄清楚,流程走错了,不听不听王八念经。

第二波过招,木薯科学略占上风。

考虑到FDA之前还批准了更具有争议性的阿杜海姆上市,还做了加速批准,两位神经学家觉得通过向FDA举报来阻止新药过审,应该是没戏了。

那狙击的思路要换一换,告状的对象要转一转。于是两位神经学家+做空大佬找到了美国证券交易委员会(SEC)和美国司法部。在医药领域没办法弄垮你,那就让资本老大哥来暴揍你。

果然,SEC对木薯科学发起了关于研究结果数据操控的审查,美国司法部也开启了犯罪调查。

两个审查一出来,木薯科学的股价再次下跌。第三波过招,做空大佬略占上风。

但是木薯科学不会轻易go die,直接给SEC提交了报告。这报告写的非常刺激,火力全开地反怼,核心就一个观点:

两位神经学家和施拉格,以及采访他们的《 New Yorker》作者,是居心叵测、散播谣言的空头秃鹫小团体。

你看这几个人的身份就不正常,一个是强生的高管,强生可是邀请了木薯科学公司在保密协议下展示阿尔茨海默氏症研究项目进度的。当时不说话,现在离职做空头了才说话,是不是违反了保密协议呢,动机是不是有问题呢?值得思考。

另一个,是在曼哈顿执业的心脏病神经领域专家,虽说都是神经吧,但是木薯搞得是脑子的,他搞得是心脏的,跨器官了还能相信他的专业判断么?也值得思考。

施拉格,拿钱办事的小人,咱们不提也罢。

《New Yorker》作者也不厚道,采访了所谓的十位知名专家,结果其中七人以前就对木薯科学发表过批评性的负面声明,明显的拉偏架嘛,这么不客观是不是作者本人也有利益交换呢?更值得思考。

那咱们再思考思考木薯科学高管的行为,简直是高风亮节。

你看我们的高管在股价超过100美元的时候都没有出售,说明什么?说明我们都是长期主义的信徒,我们能接触第一手数据依然充满信心。反观那些所谓的批评家,他们像科学家一样在说话,但是像资本家一样牟取暴利。

这封提交给SEC的报告,不出所料的传得大众皆知,又给木薯科学的股价往上拉动了14%。第四波过招,木薯科学又扳回了一点牌面。

事情持续发酵,股价忽上忽下,只有美国国立卫生研究院站在旁边瑟瑟发抖,就关心一个问题:自己捐赠给木薯科学的2000万美元研发经费,到底是要回来呢,还是不要回来呢?

金钱面前,大家都很诚实。

就在木薯科学和做空机构隔空互怼的时候,FDA稳坐钓鱼台。

乍一看,FDA在整个事件过程中的表现非常莫名其妙,不论是加速审批,还是拒绝做空方的请愿书,都是以监管机构的姿态强行站队药厂。

其实吧,FDA格局很大,布局很深。

根据美国药品研究与制造商协会(PhRMA)最近的一次统计:

2000年到2017年美国的药厂已经在阿尔兹海默方面投入了超过6000亿美元的研发经费,打造了146条赛道。

绝大部分的赛道,走着走着就撞墙了,FDA在2000年之后只批准了3款上市。患者着急,药厂更着急,投资回报率还要不要,股东还要不要交代。

但是,5500万阿尔兹海默患者背后是每年万亿美元级别的市场,太诱人了。谁家先做出来真正能治疗阿尔兹海默的药,什么苹果什么马斯克,通通让位。世界首富和世界最大市值企业的名头,都要换人了。

所以尽管只有2%通过FDA批准的成功率,药厂依然前仆后继。而在旁边加油打气的,就是FDA这个神奇的机构。

最直白的例子就是FDA在2021年不顾反对强推阿杜海姆上市,给很多药企打了强心剂。

这强心剂的逻辑是这样的:阿杜海姆数据这么太拉胯,过关这么轻松,经济效益这么漂亮,其他药厂都被激发出了该死的胜负欲——他这样都行,我凭什么不行。

FDA,是下了一盘大旗。

阿杜海姆当时拉胯到什么程度呢?

推进到了三期临床试验,实在是没有拿得出手的东西,主导的渤健公司只好在2019年初宣布,临床数据显示药品对阿尔兹海默患者的症状没有什么改善效果。刚宣布,渤健股价下跌19%,市值蒸发150亿美元,相比之下,投入研发的那些钱打水漂了都是小细节。

渤健心疼,FDA看的也是着急。

诡异的事情发生了,终止实验之后半年,渤健突然宣布,之前的通稿就当我胡乱说,我们整理实验结果发现有一个实验组效果非常出色,患者使用高剂量阿杜海姆一年半之后,临床痴呆评分框得分(CDR-SB)和安慰剂组相比下降了23%。

为什么说是有一个实验组呢?因为还有另外一组,用药设计完全一样,高剂量组患者组的评分反而上升了2%。

这结果有点过于随意了。

FDA表示,那另一组数据我就装作没看见吧。

这不是开玩笑,FDA就是这样问的独立咨询委员会:

在不考虑起反作用的那一组,单纯的考虑起作用的那组,下降23%的数据你们觉得能够证明阿杜海姆可以治疗阿尔兹海默症么?

独立咨询委员会基本守住了底裤,2票弃权、8票反对,只有一票赞同。

FDA表示,大局观呢?立马宣布独立咨询委员会的投票不具有法律效力,我就是咨询咨询,你反对你的,我批准我的。

获批的消息一出来,渤健的股价暴涨38%,市值上涨165亿。药还没出来,该赚的都赚了。

一切,和能不能治病,无关。

阿杜海姆在2021年6月上市后,半年只卖了300万美元出去。阿尔兹海默患者说,哪怕是老年痴呆,我们也知道这是FDA和药企一起卖垃圾药的行为。

但FDA看得更深一点,一切病,都是穷病,再穷也不能让药企穷了。

往好听了说,是通过一次具有争议的审批来拉动整个行业继续投入阿尔兹海默研发的热情;往真实了说,药企穷了垮了,我还审批个什么,我存在还有什么意义。

从这个角度看,FDA的行为不光合理,而且真实。不管患者死活,只管钱包死活。

不论是学术上还是商业上有组织的“美化”数据行为,都很实锤,但是出问题的只是Aβ56,不能以此全面推翻Aβ淀粉样蛋白。

就连施拉格教授自己的第一篇学术论文,也是发现给兔子喂食高胆固醇饮食会增加它们大脑某个部位的Aβ斑块,然后兔子显得傻乎乎的,证明Aβ的积聚会引发神经元的一连串损伤和功能障碍,从而导致痴呆。

更广泛的淀粉样蛋白假说仍然可行,依然需要不断的探索。

上面的这个说法,反复出现在各大药厂的公告里面,不断的呼吁投资者们,要保持理性,继续观察。就差直白的说一句,不要轻易抛售股票啊,我们治不好阿尔兹海默,但是药厂本身还是能抢救一下的。

只能说,2006年的学术造假行为,让之后16年阿尔兹海默症的研发投入很大比例的倾向了Aβ56,压制了Tau蛋白假说、神经炎症假说、金属离子紊乱假说、胆碱能假说等等的发展;而学界很多科学家以这篇论文为基础构建的研究都成了建在沙上的大楼,要重新审视无数学术报告和研究成果。

可能有些博士正在被窝里面痛哭,如同研究小行星的毕业论文快答辩了,发现自己小行星被撞毁了一样。

但真正受损最严重的,其实还是全球5500万阿尔兹海默患者。

他们中很多人,积极参与临床试验,用自己的身体作为样本,希望为攻坚这项预计未来十年会给整个人类社会带来20万亿美元损失的顽疾;他们中还有很多人,在苦苦等待科学界和医药界能实现突破,为自己的生活带来新的曙光。

很多患者在失去宝贵记忆、忘记亲人的长相、失去自理的能力,甚至做人的尊严之前,依然没有失去希望。

但是希望,却被减速了整整16年。

倘若疾病是天灾,也就算了。但这是犯罪。是埋藏在学界、药企、FDA里面的人性之恶。

大家都只是为了钱而已,从来没有关心过患者。

全文参考资料来源如下:

【1】.Lesné, S., Koh, M. T., Kotilinek, L., Kayed, R., Glabe, C. G., Yang, A., … & Ashe, K. H. (2006). A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory. Nature, 440(7082), 352-357.

【2】.Wang, H. Y., Pei, Z., Lee, K. C., Lopez-Brignoni, E., Nikolov, B., Crowley, C. A., … & Burns, L. H. (2020). PTI-125 reduces biomarkers of Alzheimer’s disease in patients. The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease, 7(4), 256-264.

【3】.Olson J (2022). "University of Minnesota scientist responds to fraud allegations in Alzheimer's research". Star Tribune.

【4】.CNBC(2022).Allegations of fabricated research undermine key Alzheimer’s theory

【5】.纪勇(2014)阿尔茨海默病200年。中国现代神经疾病杂志,14(3):156-160

【6】.Science(2022)Faked Beta-Amyloid Data. What Does It Mean?

【7】.Science(2022)BLOTS ON A FIELD?A neuroscience image sleuth finds signs of fabrication in scores of Alzheimer’s articles, threatening a reigning theory of the disease

【8】.Science(1992)Alzheimer's Disease: The Amyloid Cascade Hypothesis

【9】.Longevity Technology(2022)Notes on a scandal – a neuroscientist’s view on the Alzheimer’s amyloid affair

【10】.Daily Kos(2022)Two decades of Alzheimer's research may be based on deliberate fraud that has cost millions of lives

【11】.Fiercepharma(2022)After disastrous start to launch, Biogen still expects 'minimal' sales from Aduhelm this year

【12】.The Economist(2022)Critical research on the causes of Alzheimer’s may have been falsifie

【13】.Businessinsider(2022)Years of Alzheimer's research were based on a key finding. Now an investigation alleges it was faked, and the work may have been wasted.

本文来自微信公众号:半佛仙人 (ID:banfoSB),作者:小灵、半佛

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