“难产”的下一个PD-1

“难产”的下一个PD-1

本文来自微信公众号:氨基观察(ID:anjiguancha),作者:氨基君,题图来自:视觉中国

早在18世纪,人们就开始寻求通过免疫系统来识别和清除肿瘤细胞的治疗策略,但一直收效甚微。不奇怪,我们对免疫系统的稀缺认知限制了免疫疗法的发展。

直到2013年,这一困境才真正得到扭转。当年,肿瘤免疫疗法被《科学》杂志评为“年度突破”。原因是,CTLA-4、PD-1等免疫检查点抑制剂已经展露惊人潜力。

后来的故事,我们或许不会太陌生。PD-1横空出世,带着肿瘤治疗正式开启免疫治疗新时代。作为划时代产品,PD-1在商业化方面也大放异彩。

面对诱人的前景,全球创新药企对肿瘤免疫治疗的期待越来越高,入局者纷沓而至,大家都希望去寻找下一个PD-1。

但梦想与现实,总是存在巨大差距。这两年来,包括TIGIT、NKG2A在内的众多免疫治疗领域“新星”接连倒下。

这或许告诉我们一个残酷事实:虽然PD-1让肿瘤进入免疫治疗新时代,但药企想在新时代里找到下一个PD-1,并不容易。

接连折戟的“下一个PD-1”

PD-1的成功,让免疫检查点抗体成了肿瘤免疫治疗最火热的一个分支。但遗憾的是,虽然研发火热,下一个PD-1却始终没有到来。

在PD-1之后,的确有两个靶点迎来突破——LAG-3和CTLA-4。但实际上,不管是LAG-3还是CTLA-4,都不及预期。

两者都难以单独成药,获批都是基于联合疗法,并且适应症拓展也并不迅速,商业化前景有所受限。

当然,LAG-3和CATL-4已经足够幸运,因为更多的免疫检查点抗体,目前都面临可能失败的局面。

例如,被寄予厚望的TIGIT单抗。因为与PD-L1的联合疗法,在治疗非小细胞肺癌时展现出了不错的效果,TIGIT单抗一度被视为下一个PD-1。

不过今年以来,罗氏TIGIT单抗联合疗法,先后在小细胞肺癌和非小细胞肺癌适应症折戟,让市场信心逐渐消失。

TIGIT单抗的困境,只是免疫检查点抗体研发的一个缩影。就在8月份,NKG2A这个曾经被寄予一定希望的选手,前景也开始变得不明朗。

Innate公司宣布,其NKG2A抗体Monalizumab在与西妥昔单抗联用治疗复发难治转移头颈鳞癌三期临床INTERLINK-1试验失败。这是NKG2A抗体首个失败的三期临床。

NKG2A抗体不是最后一个局势生变的潜力选手。在其之后,包括CD47、CD73等潜力新星,也纷纷有药厂碰壁。

下一个PD-1之旅,看上去似乎要比想象中更加困难。

免疫疗法“之困”

免疫疗法研发困难重重也不令人意外。虽然已经有成功先例,但我们对免疫系统的认知依然极为有限。

整体来说,肿瘤免疫抑制微环境的复杂性和异质性,是阻碍免疫治疗前进的重要原因。

首先来看肿瘤免疫抑制微环境的复杂性。肿瘤免疫抑制微环境,由调控网络中的多个免疫抑制信号协调,并不是控制某个通路就一定能够起到效果。

的确,我们已经发现了诸多肿瘤治疗的潜在靶点。但对于这些靶点来说,我们认知都还非常有限,成药自然存在较大挑战。

例如,LAG-3蛋白究竟能结合多少个受体?答案目前无人能够揭晓。也正因此,在仅针对我们发现的单一钥匙的情况下,LAG-3单药临床效果并不好。

再来看异质性。肿瘤免疫抑制微环境处于动态状态,在临床肿瘤治疗过程中,由于肿瘤类型、分期、组织学特征等微环境相关因素,肿瘤微环境的异质性会引起免疫抑制,进而导致免疫治疗疗效的差异。

总而言之,虽然目前全球已经有三款免疫检查点药物获批上市,但是我们对于免疫检查点的了解仍然不够清晰。

在浩如烟海的免疫检查点中,能研发出PD-1这样成功的靶点,实属运气和实力共同加成所致。

但是,好运不常在,困难却一直在。

可遇不可求的Biotech跃迁之路

“PD-1”可遇不可求,对于全球药企来说,必然不是一件好事,尤其是Biotech。

一家Biotech想要蜕变为Biopharma,必然需要手握一两个重磅产品,海外的吉利德、再生元都是如此。

某种程度上来说,国内创新药行业发展是极其幸运的。因为在发展初期,国内药企就碰上了PD-1时代。

国内药企能够靠着国产替代红利攫取PD-1的胜利果实。基于此,包括百济神州、信达生物、君实生物在内的Biopharma脱颖而出;老大哥恒瑞医药也是成功在创新药领域找到了重要增长点。

不过,PD-1带来的红利,来得快去得也快。短短两年时间,曾经的PD-1掘金场就成为了修罗场,十几家药企在此处厮杀。

对于国内的Biotech来说生活还要继续,找到下一个PD-1,向Biopharma进攻的步伐也不能停。

但正如上文所说,虽然PD-1帮助我们推开了免疫治疗大门,但是沿着这条路走下去的过程,并不会变的更容易。

PD-1的成功不是创新药发展过程中的常态。未来这一产品是谁,谁也没有答案。对于国内Biotech来说, “PD-1式机遇”注定无法简单复制和重来。

本文来自微信公众号:氨基观察(ID:anjiguancha),作者:氨基君

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英雄所见略同

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