这枚人造胚胎,长出了完整大脑结构,还有一颗跳动的心脏

这枚人造胚胎,长出了完整大脑结构,还有一颗跳动的心脏

本文来自微信公众号:学术经纬 (ID:Global_Academia),作者:学术经纬,原文标题:《《自然》重磅突破!这枚人造胚胎,长出了完整大脑结构,还有一颗跳动的心脏》,头图来自:unsplash

在剑桥大学的胚胎和干细胞实验室,一枚凝聚了整个实验室十余年努力的小鼠胚胎,向世人讲述着又一个生命奇迹。这枚胚胎并不是精子与卵细胞相遇的结晶,而是Magdalena Zernicka-Goetz教授团队利用小鼠的干细胞人工培育出来的

▲剑桥大学的Magdalena Zernicka-Goetz教授,她同时任职于加州理工学院(图片来源:Simon Zernicki-Glover)

利用干细胞人工合成小鼠胚胎模型,本身已经算不上新闻了。2017年,正是Zernicka-Goetz教授领导的团队用小鼠干细胞培养出了人造胚胎模型;就在3周前,一篇《细胞》论文报道了不仅不需要精子与卵细胞,甚至直接在“人工子宫”中生长的小鼠胚胎。但这枚最新胚胎的特殊之处在于:人工合成胚胎首次拥有了完整的大脑结构

刚刚,这项重磅成果刊登在顶级学术期刊《自然》上。研究团队指出,该进展不仅为创造生命的第一步开辟了全新道路,还有望帮助理解胚胎发育中的遗传机制、人工合成用于移植的人体器官。

我们知道,从受精卵到降临世间的新生命,胚胎干细胞(ESC)起到关键作用。这种具有多能性、能无限增殖的细胞,可以分化形成体内的几乎所有细胞类型。

但要形成完整的胚胎,只有胚胎干细胞还不够。除了发育中的胚胎本身,两个支持胚胎发育的结构也不可或缺:胎盘是胎儿与母体之间的纽带,为胎儿运输氧气与营养;卵黄囊则是母体和胚胎交换的初始场所,卵黄囊中形成的血岛成为早期胚胎的造血场所。

而分化出胎盘与卵黄囊的,分别是两种胚外干细胞:滋养层干细胞(TSC)和胚外内胚层干细胞(XEN)。胚胎干细胞连同这两种胚外干细胞,通过彼此间的信号交流,确保了胚胎的正常发育。

因此,要人工打造完整的小鼠胚胎,少不了这3种干细胞的共同参与。例如在2017年的研究中,Zernicka-Goetz团队打造的胚胎模型就缺少了胚外内胚层干细胞。这样的胚胎无法形成神经管——分化成大脑与脊髓的原始结构,自然也就不具备清晰的大脑结构。

▲Zernicka-Goetz教授团队2017年的研究利用两种干细胞人工合成小鼠胚胎(图片来源:参考资料[3])

当然,对科学家来说,任务不仅是将这3种干细胞放在一起这么简单,还要让它们能顺利“对话”交流。事实上,大量人类胚胎停育的案例,都发生在这3种干细胞彼此传递力学信号与化学信号的阶段。“很多胚胎停育都出现在这一阶段,这时人们往往还没有意识到已经怀孕了,” Zernicka-Goetz教授说,“这个阶段是一切的基础。如果这时出错,妊娠就会以失败告终。”

在最新研究中,研究团队组合使用了小鼠的胚胎干细胞、滋养层干细胞和诱导胚外内胚层干细胞(iXEN)。通过诱导特定基因的表达、创造适合干细胞间交流的生长环境,研究团队实现了干细胞之间的信号传递。

最终,这些干细胞自组织形成胚胎并且持续发育至神经管形成。这时,胚胎模型的状态相当于自然状态下,受精后8.5天的小鼠胚胎。

▲自然(上)与人工合成(下)的小鼠胚胎对比,可以看见两者的大脑与心脏结构(图片来源:Amadei and Handford)

这时的胚胎模型已经分化出了哪些器官结构?在显微镜下,研究团队观察到了神经管、持续跳动的心脏结构、肠管、原始生殖细胞、包含了神经中胚层前体细胞的尾芽区……以及,最为关键的,能够辨别出前脑与中脑区域的完整大脑结构。要知道,前脑需要来自胚胎外组织的信号传递才能发育。而现在,Zernicka-Goetz团队首次在干细胞培育的胚胎模型中展现出前脑的结构

▲成功发育至相当于小鼠胚胎第8天的胚胎模型(图片来源:参考资料[1])

拥有完整的结构并不意味着与真实胚胎相同的功能。但很快,接下来的实验打消了疑虑。研究团队培育出敲除Pax6基因的胚胎模型。Pax6基因是大脑、眼部发育必不可少的基因,因此Pax6基因突变的胚胎会展现出特定的大脑发育缺陷。而敲除了Pax6的胚胎模型,也呈现了相似的缺陷模式。

这一结果意味着,人工胚胎模型可以模拟真实胚胎中的神经发育情况,因此未来科学家或许可以不再使用模式动物,而是直接在人工胚胎中分析调控发育的遗传因素、研究众多在大脑发育中功能尚不明确的基因

“干细胞胚胎模型十分重要,它能让我们接触到胚胎发育的早期阶段。这时微小的胚胎植入子宫,是我们无法(用传统方法)看见的隐秘时期。这样的可及性让我们能操控基因,来理解它们对于模型系统的发育所起到的作用。” Zernicka-Goetz教授表示。

▲另一张自然(上)与人工合成(下)的小鼠胚胎示意图(图片来源:Amadei and Handford)

此外,这个模型还能帮助研究者理解为什么一些胚胎会无法顺利发育,以及指导人工合成人体器官,为器官移植提供新的潜在来源。目前,研究团队正在开发类似的人类胚胎模型,希望用于合成特定的器官。

“全球有无数人正在等待用于移植的器官,” Zernicka-Goetz教授说,“从这项工作中得出的知识可以用来‘种植’人类器官,从而拯救无数人的生命。”如果能避免可能出现的伦理问题,这项突破性技术无疑将为将来的医学、遗传学研究带来有力的全新武器。

对于人体胚胎模型的前景,西班牙庞培法布拉大学的Alfonso Martinez Arias教授表示,目前首先要解决小鼠研究中的效率与可靠性问题,因此仍需要一段时间才能实现。但“这项研究的结果预示着,未来类似的实验也将在人体细胞中进行;在某一时刻,相似的结果也将出现。因此人们需要在这些研究到来之前,思考其伦理与社会影响。”

参考资料:

[1] Gianluca Amadei et al., Synthetic embryos complete gastrulation to neurulation and organogenesis. Nature (2022).https://doi.org/10.1038/s41586-022-05246

[2] ‘Synthetic’ embryo with brain and beating heart grown from multiple stem cells by Cambridge scientists. Retrieved August 25th, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/962544

[3] Harrison SE et al., Assembly of embryonic and extraembryonic stem cells to mimic embryogenesis in vitro. Science. 2017 Apr 14;356(6334):eaal1810. doi: 10.1126/science.aal1810

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英雄所见略同

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