辉瑞CEO新冠阳性不忘“带货”,什么药能救宇宙大药厂?

辉瑞CEO新冠阳性不忘“带货”,什么药能救宇宙大药厂?

出品 | 虎嗅医疗组

作者 | 陈广晶

题图|视觉中国

“我不能感染新冠的,否则会成为全世界的最大丑闻。”

2021年1月,华山医院感染科主任张文宏在一次行业会议上曾经这样说。在当时,既是在讲接种疫苗的必要性,也是对自身疫情防控专业人士身份所负担压力的自嘲。

如今这个“自嘲”,在辉瑞CEO艾伯乐(Albert Bourla)身上变成了现实,他还因此登上了中国微博的“热搜”。

央视新闻8月15日晚消息、辉瑞官网消息,以及艾伯乐本人的社交账号都证实,这位新冠疫苗和小分子药物主要供应商的当家人,虽然已经接种了4针自家生产的新冠疫苗接种,还是不幸“中招”,核酸检测阳性。幸好症状很轻,目前正在服用辉瑞生产的小分子药物Paxlovid(奈玛特韦/利托那韦)进行治疗。

辉瑞官网信息还详细介绍了Paxlovid的原理、使用方法和获批信息等。

对此,国内网友众说纷纭:有人认为,接种自家疫苗还是“中招”,实在打脸;有人怀疑,这是不是CEO亲自下场,在给疫苗和Paxlovid带货……

而所有这些猜测背后有一个不争的事实,那就是随着新冠病毒不断变异呈现出新的特点,疫苗和药物的局限和问题不断明晰,过去两年在全球抗疫中“大红大紫”,业绩节节攀高的“宇宙大药厂”辉瑞,正处于前所未有的焦虑之中。

单药年销百亿美元的“神话”

过去两年里最风光的医药产品,莫过于对抗新冠的疫苗和特效药,特别是辉瑞/BioNTech的Comirnaty和Paxlovid。

2021年,辉瑞/BioNTech的新冠疫苗大卖367.8亿美元;2022年上半年,该产品销售额220.75亿美元,同比上一年又增长了95%。这一数据超过了畅销10年修美乐,也成了K药称王路上的“程咬金”。

小分子药Paxlovid也在今年第二季度反超了默沙东的Molnupiravir,成为用量最大的新冠小分子药,上半年销售额已经接近百亿美元,在美国处方量增长了5倍,市场占有率达到90%以上。

上述两款药品在一年半时间内,为辉瑞快速积累了超680亿美元的财富,也将这家公司的整体营收推到了一个新的高度——2021年已经超过了813亿美元,同比增长了92%,几乎是再造了一个辉瑞。辉瑞也成了公认最吸金的药企。

事实上,作为近年来最大的公共卫生事件,过去3年里,新冠疫苗和相关用药,几乎是所有的制药巨头和有能力药企的必争之地。根据全球临床数据登记平台数据,全球已发起8151项关于新冠的研究项目,其中进入1-3期临床试验的就有2474 项,这一领域是近两年全球最大的研发热门。

经过第一轮角力,目前全球范围内已经有条件批准或者紧急授权使用了辉瑞/BioNTech的Comirnaty、莫德纳的Spikevax、科兴的CoronaVac (克尔来福)、国药的BBIBP-CorV(众爱可维)等多个疫苗,还有来自阿斯利康、礼来、博盛腾药、君实生物等的中和抗体,以及辉瑞、默沙东、真实生物、君实生物的小分子药……

可以说,这种盛况是历次疫情爆发中没有过的。在这场全球药物研发竞赛中,辉瑞无疑是佼佼者。

抛开“阴谋论”不提,这样的成就除了审评标准的降低,也是“得益于过去几十年里,人类在艾滋病、冠状病毒等长期研究的积累”。

简单而言,人类对于病毒已经不再是完全束手无策的状态了。可以看到,吉利德的丙肝药已可实现100%治愈,全球至少有4例艾滋病患者治愈的案例。

辉瑞官网回顾Paxlovid的开发过程指出,该药的原理就是抑制3CL蛋白的合成,进而阻止新冠病毒的合成。该药最初是SARS项目的研究成果,只适用于静脉注射。为了让更多人获益,辉瑞决定将其制成口服药片,“希望有助于防止发展为严重的疾病”。

为此,辉瑞集中了2000多人,涉及病毒学、口服小分子设计、合成、药理学、配方、临床开发等方方面面的专家,夜以继日轮班工作了24个月,最终拿到了“症状出现3天内口服,与安慰剂相比,将住院或死亡风险降低89%”的结果。

目前,Paxlovid尚未正式获批,FDA批准的紧急使用授权,用于“12岁及以上、体重至少40公斤、新冠病毒检测结果呈阳性、出现轻至中度症状的高危人群”。这无疑在疫苗和中和抗体基础上,又给高危人群加了一份更易获得的保护。

在中国研究3CL蛋白抑制剂、核酸等新冠小分子药物的公司也有很多。据虎嗅不完全统计,仅小分子口服药的研究企业就至少15家,在研产品覆盖聚合酶抑制剂、3CL蛋白抑制剂、雄激素受体拮抗剂等。

前不久,真实生物的阿兹夫定也已经在中国获附条件批准上市并纳入医保。在疫苗领域,不仅有重组蛋白产品获批,在第一代疫苗基础上,针对Omicron新变种的二代疫苗也在面世。

尽管现有新冠疫苗、药品仍然存在免疫逃逸、生殖毒性、耐药、复阳等问题,但是随着研究的深入,又将创造哪些奇迹,仍然值得期待。

“宇宙大药厂”的焦虑

纵观173年的历史,辉瑞妥妥是“别人家的药厂”。从生产化工产品的小作坊到“宇宙第一大药厂”,从柠檬酸、青霉素、维生素到心血管药品,再到新冠疫苗、药品,辉瑞好像做什么都能成为“龙头”。

在制药领域,自从1982年,非甾体抗炎药Feldene(商品名:费啶)成为该公司首个年销10亿美元的单药以来,辉瑞先后推出了立普妥、络活喜、西地那非(俗称“伟哥”)等一系列“十亿美元分子”,打败了强生、默沙东等一众老牌大厂。

其中,广为人知的立普妥(化学名:阿托伐他汀钙),到2018年累计销售额已经达到1644亿美元。在中国,直到2018年集采之前,它也常年雄踞销售额排行榜前三的位置。

然而,在表面光鲜背后,辉瑞的发展危机早已暗含其中。

根据《制药巨擘的成功密码》一书,辉瑞的快速发展得益于其大举并购和“适当研发+一流营销”的发展模式,“从营销和销售方面培养公司的核心竞争力”。

在“封神”的案例中,辉瑞因为看好立普妥,辉瑞拿900亿美元巨资强制并购了研发企业华纳·兰伯特(Warner–Lambert),此后为了打败默沙东的竞品,发起“头对头”研究,并说服FDA把更优的结果写入说明书……据上述书中记载,他们的营销投入是默沙东的1.5倍。

这种大开大合的打法,虽然表面营收增长很快,实际上并购花销太大,对财务指标影响很大,股价也受到影响,一度跌至24美元/股的低谷,不到巅峰时的1/10。

而且依靠大手笔并购拿“重磅药”,对于决策者的判断力和运气也都是极大的考验。

可以看到,在2000年以后,长达20年的大并购时代中,辉瑞大手笔买入了华纳·兰伯特(Warner–Lambert)、法玛西亚(Pharmacia)、惠氏(Myeth)等多个标的。最“上头”的时候辉瑞差点儿花1170亿美元买下阿斯利康、花1600亿美元买下艾尔建。

而当时辉瑞的巅峰年收入也就600多亿美元。

这段时间也正是制药产业研发主力从大药企转向biotech、新药成功率还较高的阶段。

最初,辉瑞确实尝到了甜头。比如:凭借华纳·兰伯特(Warner–Lambert)的大手笔收购,拿到了立普妥,该药后来发展成了第一代“药王”;后来买下的用于治疗男性勃起功能障碍的万艾可、抗菌药利奈唑胺、降压药络活喜等都是年销10亿美元以上的重磅药。

最重要的,通过一系列大手笔并购,辉瑞一跃从全球排名第九位成为全球第一大药厂,还成就了“宇宙大药厂”的美名。

不过命运眷顾并没有一直眷顾“操盘手”。

600亿美元买的法玛西亚(Pharmacia),从中获得的西乐葆(Celebrex)——这是一种“COX-2抑制剂”消炎止痛用药,在拿到25.5亿美元年收入后,也很快因为严重的心脏病和心脏猝死等副作用而退市,还令辉瑞陷入了患者诉讼的泥潭,面临巨额赔偿。

680亿美元惠氏并购案中,辉瑞拿到了27款生物药和6款疫苗,其中沛儿(13价肺炎疫苗)和依那西普都表现亮眼,但是花了10年时间才显现出来。

投入巨资并购,但是却迟迟没有出现立普妥式的重磅药。为此,至少两任CEO被扫地出门,辉瑞第一把交椅也越来越难坐稳。

特别是辉瑞没能赶上全球制药进入免疫治疗的“快车”。

2013年以后,随着O药、K药相继获批,全球制药行业也进入了免疫治疗时代。今年上半年K药销售额已经超过了百亿美元。据预测,这一领域的市场规模将很快超过600亿美元。

辉瑞也曾与默克合作开发一款PD-L1产品(Bavencio),但是遗憾的是,上市太晚、“适应症太小、试验数据也不太好”,还要分出一部分收益给默克,该产品并没有激起多大的水花。尽管开发还在进行,前述接近辉瑞人士告诉虎嗅,辉瑞实际上错过了免疫治疗的红利。

到艾伯特作为第六任CEO接手辉瑞的2018年,这家“宇宙大药厂”的营收增速已经在放缓。2020年因为剥离非专利药业务,辉瑞在全球制药企业中的年销售额排名一度跌到了第八位。甚至有业内人士认为,如果不是因为新冠疫情爆发,辉瑞的处境很危险。

有接近辉瑞人士向虎嗅证实,至少在全球的排名会持续下滑。

从辉瑞2021年的财报可以清晰地看到,除去新冠疫苗和小分子药,该公司原有产品的营业收入同比增幅约为6%。到2022年上半年,辉瑞总营收约为534亿美元,但是刨除新冠相关产品收入,其余产品的营收217.42亿美元,同比还下滑了1.7%。

辉瑞业绩增长的压力仍然很大。

客观来说,尽管辉瑞CEO新冠阳性的消息,在中国引起了较大的反响,但是很多国家和地区对这种疾病的重视程度已经大大降低了。更何况病毒和疫苗都在迭代,新冠疫情带来的市场红利,辉瑞还能吃多久?

事实上,有中国的病毒学专家向虎嗅分析,艾伯乐接种的是第一代疫苗,已经不能防范Omicron感染了。

2015年以后,艾伯乐的前任曾经靠涨价挽救过辉瑞,现在他很难再复制这种成功。前不久美国众议院刚刚通过了《降低通胀法案》,这一法案被称为美国版“医保谈判”,虽然有预期不会像“中国版”这么残酷,但是降药价的意图还是不容忽视。

从这个角度看,CEO感染新冠病毒也不忘带货,既是因为“人在江湖”,实际上也是“宇宙大药厂”的焦虑藏不住了。

什么药能救命?

毫无疑问,辉瑞需要一款新的“大药”,来扭转局势。

可是,新药研发越来越像一场豪赌。特别是近年来,医药研发领域的“反摩尔定律”越来越清晰,也就是说,在研发领域研发投入与产出越来越不成正比,甚至还会呈现投入越多产出越少的情况。

同写意美国医药特约评论员孟八一曾经撰文概括这一规律:1960年上市1款新药需要2到3亿美元投入和3到5年的时间,到2015年所需投入增加到了26亿美元,时间也延长至10到15年。

根据全球生物技术行业组织BIO和Informa Pharma Intelligence、QLS联合发布的报告,2011年2020年新药研发的成功率不到7.6%,与2006年至2015年的数据9.6%相比下滑明显。

也就是说,尽管药企投入得更多了,但是产出却并没有成比例提高。

从辉瑞2022年上半年未审计的“成绩单”看,卖得最好的药是与百时美施贵宝合作研发的抗凝血药阿哌沙班(Eliquis)35.37亿美元,其次是“家庭版”沛儿营收29.94亿美元,第三是乳腺癌用药帕博西尼(Ibrance)卖了25.57亿美元。三款基本上都是销售多年的成熟新药。

相比其他巨头明显后继乏力。

可以看到,罗氏在传统“三驾马车”利妥昔单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗过专利保护期、销售额下滑之后,创新药正在弥补下滑趋势。其中2017年获批的罕见病血友病用药艾美赛珠单抗销售额18.26亿瑞士法郎(约合19.19亿美元),同比增长30%。2020年获批的多款新药增幅都在100%以上,皮下注射 HER2 单抗Phesgo增长241%。

而从研发管线看,Evaluate pharma此前曾预测,至少到2026年,辉瑞都没有具备成为“重磅炸弹”潜力的药品。

为了寻找新的利润增长点。2022年,一向谨慎投资的艾伯乐也开始大手笔的并购——斥资116亿美元收购了一家Biohaven,溢价33%。

由此,辉瑞获得了该公司的两个偏头疼疗法。一个是2020年获批的双效偏头疼疗法Rimegepant,这是全球首个且是唯一的快速溶解口腔崩解片;另一个是急性偏头疼疗法鼻腔喷雾Zavegepant,今年3月份已向FDA递交上市申请。二者都是CGRP受体抑制剂。

此外上半年辉瑞在并购领域异常活跃:以9050万欧元(约合9199万美元)的价格收购了法国疫苗公司Valneva 8.1%的股份;以5.25亿美元买下了ReViral,由此获得了该公司旗下的RSV治疗管线;67亿美元收购了一家临床阶段公司,获得多种免疫炎症性疾病创新潜在疗法。

进入8月份,辉瑞又以54亿美元的价格收购了Global Blood Therapeutics(GBT)获得该公司的罕见血液病口服新药。

事实上,辉瑞的处境并非个案。迟迟找不到新“重磅炸弹”,已经成了全球制药业的心头之痛。各种并购、管线层出不穷:从TIGIT、TIM-3、LAG-3等免疫检查点抑制剂,到ADC(抗体偶联)、PDC(多肽偶联)等各种偶联,再到mRNA/siRNA、环形RNA等各种核酸药物……

究竟哪一个赛道能出下一个“药王”?下一局,谁能成为赢家?

也许,这种千变万化的不确定性,才正是创新药的魅力所在。

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英雄所见略同

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